医药生物行业专题报告：mRNA技术有望迎来黄金十年
发布时间：2022-07-20
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mRNA 技术：通用型技术平台，正处于快速发展期
基础概念：mRNA 是什么？
mRNA 通过“翻译”指导蛋白质的生产。mRNA（信使核糖核酸）是由 DNA 模板转录而来，携带遗传信息，指导细胞生产胞内蛋白、膜蛋白及 胞外蛋白。以 mRNA 疫苗为例，核心原理就是将编码抗原的 mRNA 通 过不同的递送方式递送到人体细胞内，在细胞内翻译后产生相应的抗原 蛋白，从而有效激起细胞免疫和体液免疫。
mRNA 因其技术优势可广泛应用于预防疫苗、治疗疫苗、治疗药物等诸 多领域。mRNA 理论上能够表达任何蛋白质，可以防治多种疾病，因此 mRNA 可以作为一种极具潜力的通用技术平台。目前 mRNA 可应用于 传染病预防、肿瘤免疫治疗、蛋白替代、CAR-T、基因编辑等，总体可 分为三大类：预防疫苗、治疗疫苗、治疗药物。其中预防疫苗领域的布 局最丰富，其次是治疗药物领域。
mRNA 疫苗具有研发周期短、生产工艺简单、有效性高等优势。与传统 的灭活/减毒疫苗、亚单位疫苗和基因工程疫苗相比，mRNA 疫苗具有如 下优点：研发周期短；生产工艺简单、扩产容易；无需佐剂、有效性高； 不进入细胞核、安全性较好等。与 DNA 疫苗相比，不进入细胞核、安 全性较好，并且起效更快、效果更强。
发展历程：分子修饰、递送等关键技术实现突破，商业化时代开启
mRNA 从发现到作为商品首次上市大概经历了 60 年时间，技术的发展 经历以下几个阶段：
1961-1990 年：mRNA 从理论照进现实。从 1961 年 mRNA 的发现， 到 1990 年全球首次发表小鼠体内体外转录 mRNA 的报告，明确了 mRNA 的具体机制和作用以及其作为“指挥官“的发展潜力。
1990-2009 年：分子修饰等关键技术使得人体应用成为可能。从上世纪 90 年代到 2009 年，为实现从动物到人体的突破，mRNA 技术处于不 断突破阶段，2005 年发现化学修饰可降低 mRNA 免疫原性，2009 年 首次在人体上应用癌症免疫治疗。
2009-2020 年：递送技术的进展推动人体临床大规模开展。2009 年 LNP 递送系统首次申请专利，2010 年全球 mRNA 领导者 Moderna 成立， 2015 年首个 LNP 递送的 mRNA 疫苗进入临床，2015-2019 年 LNP 递 送技术以及序列修饰技术的逐渐成熟给 mRNA 行业发展带来充足的动 力，多项 mRNA 疫苗开展临床。
2020 年-至今：商业化时代正式开启。2020 年全球首个 mRNA 商业化 产品 mRNA-1273 上市，迅速得到资本市场的追捧。我国的 mRNA 技 术行业也于此开始蓬勃发展，随着前期的技术积累逐渐成熟以及资本市 场的助力，mRNA 技术将进入快速发展的黄金十年。
市场规模：预计 2035 年 mRNA 领域市场有望达 230 亿美元
根据 PubMed 预计，2035 年 mRNA 市场总体规模 230 亿美金，其中 非新冠产品有望达到 180 亿美金，2025-2035 GAGR 68%
预防疫苗：2035 年市场规模达到 120-150 亿美元。1）新冠疫苗 2021年570亿美金左右（辉瑞/BioNTech/复星400亿美金+Moderna 170 亿美金，由于加强针接种和降价趋势，预计 2035 年新冠疫苗 贡献 50 亿美金左右。2）其他疫苗，预计 2024-25 年开始进入市场 销售，随着市场的开拓和放量，假设平均每个在研管线的销售峰值 为 8 亿美金，预计 2035 年销售额达到 70-100 亿美金。
治疗疫苗：2035 年市场规模达到 70-100 亿美金。假设个性化肿瘤 疫苗的销售峰值为 50 亿美金，单一肿瘤疫苗的销售峰值为 13 亿美 金。
治疗药物：2035 年市场规模达到 40-50 亿美金。假设肿瘤、呼吸 系统、罕见病等管线的销售峰值分别为 11 亿美金、18 亿美金、5 亿美金。
关键壁垒：递送系统、序列优化、生产工艺
以 mRNA 疫苗为例，生产过程中主要涉及到分子结构设计、递送系统的 优化、生产工艺放大等诸多环节，每个环节都有一些技术壁垒或者工艺 难点需要解决。由于 mRNA 分子的脆弱性，目前尚未完全实现裸露 mRNA 药物注射进人体内从而发挥作用，因此找到合适的递送系统便成 为最关键的部分，也是一家企业的技术实力和壁垒体现。另外，找到合 适的递送系统后，如何让 mRNA 的翻译效率最高需要考验企业的序列优 化水平，同时能够将实验室中试工艺放大并稳定生产需要企业摸索具体 工艺参数，形成稳定的供货体系。
递送系统：专利保护和工艺参数铸就递送系统的高壁垒
mRNA 的脆弱性使得递送成为关键。mRNA 指导细胞生产自身所需蛋白 质，靶点可在细胞内或分泌到细胞外，因此理论上可将编码相应蛋白质 的 mRNA 通过一定手段运送到细胞质内，从而对所有蛋白质层面疾病发 挥疗效。但是由于其大小、电荷和可降解性，裸露的 mRNA 不容易穿 过细胞膜并有效地渗入细胞质，因此如何将 mRNA 递送至细胞质中并 及时指导蛋白质生产将成为核心。目前 mRNA 递送主要面临 3 个难点如 胞外屏障、内体逃逸、胞内免疫，一个优异的递送系统需要解决以上 3 个难点。
目前 mRNA 的递送系统以 LNP 为主，不同分子及构成比例是各家 LNP 系统的主要差异所在。目前已有脂质/类脂、聚合物、多肽、蛋白质、胞 外囊泡等材料用于递送系统，其中脂质/类脂、聚合物等最为常见。进入 临床的递送系统主要有脂质体、脂质纳米颗粒（LNP）、脂质复合物、脂 质多聚复合物（LPP），其中LNP最为常见。如国际上 Moderna、BioNTech、 CureVac 以及国内除斯微生物的多数 mRNA 公司的递送系统均使用 LNP。LNP 主要由阳离子脂质、中性脂质、PEG 修饰脂质、胆固醇等 构成，不同分子及构成比例是各家 LNP 系统的主要差异所在。（报告来源：未来智库）
如何绕过专利壁垒并形成稳定的工艺参数成为企业亟待解决的问题。
1）专利壁垒：尽管 BioNTech 和 Moderna 的 mRNA 疫苗都使用了 LNP 递送系统，但是 2 家公司或多或少面临着专利纠纷。目前 Arbutus 具有 LNP 递送系统的专利所有权（US8058069B2），其专 利范围包含核酸、阳离子脂质、非阳离子脂质、缀合脂质以及各成 分的比例，预计 2029 年到期。
2）工艺参数：目前 LNP 递送系统的组分及配方已经公开，但是大 量的工艺参数依然是商业秘密。这也就意味着即使企业知道如何使 用合适比例的原材料进行 LNP 系统的配制，依然会面临着工艺参数 稳定性的问题，具体体现在 LNP 粒径是否均一、杂质是否有残留、 阳离子脂质导致的细胞毒性、LNP 的靶向性以及如何可控地释放包 封药物等。
3）如何破解壁垒？一方面可以选择购买专利进行合作开发，通过 技术引进的方式享受 mRNA 技术带来的红利。另一方面可以绕过专 利形成自主知识产权，这也需要更多时间、资本和技术积淀，如对 主流的 LNP 递送系统进行局部优化，使用降低速度更快的可离子脂 质从而解决毒性问题；另外还可以研发更好的、可替代 LNP 的其他 高效递送系统，如斯微生物的 LPP 系统、宾大某课题组的 IAJD 系 统、张锋团队的 SEND 系统。
序列优化：分子修饰专利+高效率加帽构成较大难度
mRNA 的基因序列一般由 5’-cap（5’端帽子）、5’ UTR（5’端非编码区）、 ORF（编码区）、3’ UTR（3’端非编码区）以及 Poly(A) tail（多聚腺苷 酸尾）组成。通过对 mRNA 分子序列优化，提高 mRNA 分子稳定性、 翻译效率、表达量、半衰期等，从而进一步增加 mRNA 疫苗/药物的安 全性和有效性。已上市销售的两款 mRNA 疫苗（辉瑞/BioNTech 的 BNT162b2 和 Moderna 的 mRNA-1273）均对 mRNA 分子序列、结构 等进行了设计和优化（如均使用假尿嘧啶（ψ）替换尿嘧啶（U）），但依 然存在一些缺点以及可以优化的环节。2021 年 6 月 CureVac 宣布其开 发的 mRNA 疫苗 CVnCoV 在 2b/3 期临床试验中预防感染 COVID-19 仅有 47%的保护力，可能失败的原因就包括未对编码区的核苷酸进行修 饰。
5’-cap（5’端帽子）：在真核生物中可以与翻译起始因子 eIF4E 结合，保持 mRNA 的稳定，提高翻译效率，同时抑制外切核酸 酶对 mRNA 的降解并抑制固有免疫反应。加帽途径一般有两种： 共转录加帽、转录后加帽
5’ UTR（5’端非编码区）：调控翻译和蛋白表达，对 mRNA 的翻 译效率、半衰期、蛋白表达水平等有影响。一般可以引入 Kozak 序列或者保持短散的设计从而增强翻译效率。
ORF（编码区）：3 个碱基组成的密码子可翻译成氨基酸，之后 形成肽链后结构化成蛋白质。通过密码子的优化（规避不常见/ 不安全组合）、核苷酸替换（使用假尿嘧啶、5-甲基胞嘧啶、N6- 甲基腺苷等修饰核苷酸）等增强 mRNA 的稳定性和翻译效率， 同时减少固有免疫反应和 mRNA 的降解。
3’ UTR（3’端非编码区）：调控翻译和蛋白表达，对 mRNA 的翻 译效率、半衰期、蛋白表达水平等有影响。一般可以引入稳定元 件（人类 α-珠蛋白/β-珠蛋白）来增强 mRNA 稳定性、增强翻译 效率。
Poly(A) tail（多聚腺苷酸尾）：抑制 mRNA 脱帽和降解，尾巴 长度影响翻译效率和蛋白表达水平。一般而言，64-150-nt 长度 的 Poly（A）能够实现最高水平的蛋白表达。加尾途径一般有两 种：模板加入 Poly(A)、转录后 Poly(A)修饰。
分子修饰专利+高效率加帽构成较大难度。
1）分子修饰专利。分子修饰的关键专利所有权（US8278036B2） 属于宾大，预计 2025 年到期，其已独家授权给一家 mRNA 疗法企 业，通过 2 次授权给 BioNTech 和 Moderna。该专利范围极广，包 括 a）假尿苷；b）Poly(A)尾；c）m7GpppG 帽/3'-O-甲基-m7GpppG 帽；d）不依赖帽的翻译增强子；e）增强翻译的 5'和 3'非翻译区， 其中假尿苷修饰最为关键。目前该专利基本上都绕不开，需要购买 该专利或者开发更合适的分子修饰策略，但难度极大。
2）高效率加帽。在不考虑专利壁垒的情况下，体外转录合成 mRNA 分子的最关键环节在于如何高效率加帽。目前加帽途径主要分为一 步法（共转录加帽）和两步法（转录后加帽）。
生产工艺：关键是将 mRNA 更好地搭载至递送载体上
如何将 mRNA 更好地搭载至递送载体上？在 mRNA 疫苗生产过程中， 将含有脂质的乙醇相和含有 mRNA 的水相混合后形成脂质超饱和状态， 在毫秒级时间里自组装成纳米颗粒，具体过程参见附录。最关键的工艺 环节是将 mRNA 包裹在 LNP 中，从而形成稳定的纳米颗粒。目前可通 过微流控、射流等方式实现这一过程，然而各家企业的生产秘密就在于 工艺参数不尽相同，无论选择 Y 型微流控、T 型微流控还是冲击射流， 都需要在实际生产过程中不断摸索具体工艺参数，从而形成可用于规模 放大的稳定工艺体系。
纯化工艺贯穿整个流程，高效的纯化策略至关重要。mRNA 疫苗生产过程中会产生很多杂质，无论是在质粒生产、质粒纯化与线性化过程中， 还是在体外转录、加帽等过程中，均会涉及到多步纯化与超滤，如何保 证上一步工艺不影响下一步工艺尤为重要，同时在纯化过程中保证 mRNA 和递送系统的稳定性也至关重要。
冷冻等工艺仍需要摸索完善。除了上文提到的最关键的组装工艺、纯化 工艺之外，在大规模生产中，LNP 粒径是否均一、杂质是否有残留等， 都需要在生产过程中不断摸索完善。同时，如何在保持组分活性不下降 的情况下，更便捷高效地冷冻/干燥从而保持更长时间的稳定性也是重要 的生产工艺课题。
产业链的核心价值量？帽子类似物、工具酶
以 mRNA 疫苗为例剖析产业链环节
mRNA 技术流程主要包括 mRNA 序列克隆至 DNA 质粒、DNA 质粒繁 殖、切割出 DNA 模板、IVT（体外转录）合成 mRNA、mRNA 修饰、 mRNA 纯化、微流控、灌装等。根据《新型冠状病毒预防用 mRNA 疫 苗药学研究技术指导原则（试行）》，以 mRNA 疫苗为例，将整体生产 流程分为 3 个阶段：DNA 质粒模板的制备、mRNA 原液的制备、制剂 的生产。
（1）DNA质粒制备及模板线性化：mRNA 的合成是从质粒 DNA（pDNA） 生成开始的。利用电流打破细胞膜，并将环状的 pDNA 引入大肠杆菌进 行繁殖扩增，菌体裂解后提取并纯化 pDNA，利用限制性内切酶把纯化 后的环状 pDNA 切开从而形成线性化 pDNA，之后再进行纯化才可放行。
（2）体外转录、加帽加尾、纯化形成 mRNA 原液：将线性化 pDNA 模 板与重组 RNA 聚合酶（T7、T3 或 SP6）和核苷酸（腺嘌呤、鸟嘌呤、 胞嘧啶、尿嘧啶）等多种物质在无细胞的生物反应器内混合，从而发生 化学酶促反应生产 mRNA，之后采取多种方式进行纯化从而得到 mRNA 原液。
（3）制剂的生产：通过微流控设备精确地控制着 mRNA 原液和脂质流 速，将他们混合成脂质纳米颗粒。最后则是成品的灌装及质量控制，贴 签形成终产品。
价值量最大环节在于帽子类似物和工具酶
帽子类似物在 mRNA 生产环节价值占比最大，其次是各种工具酶。单 剂 mRNA 疫苗的售价 15-20 美金，毛利率 85%左右，则生产成本大约 1-3 美金。其中原材料占比（41.70%-55.90%）最高，其次是设备/耗材 （23.90%-31.70%）。而在原材料中，帽子类似物占比 46%、工具酶（包 括 T7 RNA 聚合酶、无机焦磷酸酶、RNA 酶抑制剂）占比 29%、核苷 酸/修饰核苷酸（NTP）占比 7%、DNA 模板占比 4%、LNP 四种组分占 比 5%，其他原材料占比 10%。
重点公司分析
沃森生物 ：积极布局 mRNA 平台，HPV+PCV13 重磅品种发力
公司成立于 2001 年，经过多年的发展已形成结构优良、品种丰富的疫 苗管线。2019 年 12 月公司重磅品种 PCV13 上市，成为国内第 2 家、 国产首家，提前卡位重磅品种销售红利期。2022 年 3 月公司第 2 款重 磅品种 HPV2 上市，成为国内 HPV2 疫苗领域第 3 家、国产第 2 家，预 计 22 年下半年开始贡献业绩。公司已建立细菌疫苗、重组蛋白疫苗等 技术平台，并合作建立 mRNA 疫苗、重组腺病毒疫苗等新型技术平台。 2020 年以来公司积极布局 mRNA 平台，先后与艾博生物、蓝鹊生物展 开合作，其中与艾博生物合作的 mRNA 新冠疫苗处在临床后期。
诺唯赞：生命科学上游领先供应商之一，积极布局 mRNA 疫苗关键酶原料
诺唯赞是国内生命科学上游解决方案领先供应商之一，业务覆盖生命科 学、体外诊断、生物医药三大板块。公司经过 10 年研发积累，掌握核 心蛋白开发技术，打造出商业化应用的蛋白开发平台，积累了上万种高 性能酶组成的突变库。为进一步解决新冠疫苗关键原料“卡脖子”难题， 公司针对疫苗生产所需的全能核酸酶、在 mRNA 体外转录和转录后修饰 过程中所需的 T7 RNA 聚合酶、牛痘加帽酶、2-氧-甲基转移酶等核心酶原料进行技术攻关，目前已完成多个酶原料产品的研发和生产，并针对 工业化生产中的酶残留问题开发检测试剂盒，进一步优化过程质控与工 艺放行。新增 mRNA 工艺平台与质量分析平台，在小规模工艺开发及 体系研究方面可快速响应客户，已形成较完整的 mRNA 原液质量分析方 法。（报告来源：未来智库）
东富龙：药机平台化龙头，生物大分子、细胞装备高速增长
公司一直专注于冻干系统的行业发展，为制药企业提供专业化、个性化、 定制化的冻干系统解决方案，目前冻干机产销量居国内首位。同时在净 化工程、生物工程等领域也占据一定市场地位，开发多种纯化整体解决 方案和超滤、层析等系统。公司可以为 mRNA 疫苗提供生物反应器、 配液、灌装、灯检、后道包装装备等，同时涵盖生物大分子层析技术领 域，提供 mRNA 疫苗下游纯化工艺整体解决方案。
楚天科技：装备耗材一体化成型，加速向生物医药转型
公司主营水剂类制药装备的研发、生产、销售，水剂类制药装备产销量居国内行业前列，同时也布局固体制剂设备、粉剂药物设备。公司不仅 可以提供 mRNA 原液制备过程中的纯化设备/填料，也能提供 WAVE 反 应器，保证反应过程中的无菌性并提供 pH、温度等参数的控制。
纳微科技：中国“色谱芯”领导者，深耕分离纯化领域
公司主营色谱填料和层析介质，深耕分离纯化领域，是目前世界上少数 几家可以同时规模化制备无机和有机高性能纳米微球材料的公司之一。 公司运用不同层析介质针对 mRNA 纯化提供不同解决方案，最新推出 的 NanGeldT20 亲和填料专门应用于 mRNA 捕获纯化，可有效地将 mRNA 与转录过程中的组分分离，同时收购赛谱仪器可提供精密纯化设 备。
金斯瑞生物科技：质粒 CDMO 国产龙头
公司以生命科学研究服务为主，作为世界领先的基因合成服务供货商， 在合成生物学领域具备强大技术优势，并成功透过应用合成生物学技术 开发若干项产品及服务。针对 mRNA 疫苗生产过程所需要的质粒 DNA模板，公司可以提供科研级、临床前、工业级三种不同的质粒制备服务， 不仅满足科研人员地小量质粒制备需求，也可以为企业用户提供大规模 的质粒制备。
（本文仅供参考，不代表我们的任何投资建议。如需使用相关信息，请参阅报告原文。）
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基础概念：mRNA 是什么？
mRNA 通过“翻译”指导蛋白质的生产。mRNA（信使核糖核酸）是由 DNA 模板转录而来，携带遗传信息，指导细胞生产胞内蛋白、膜蛋白及 胞外蛋白。以 mRNA 疫苗为例，核心原理就是将编码抗原的 mRNA 通 过不同的递送方式递送到人体细胞内，在细胞内翻译后产生相应的抗原 蛋白，从而有效激起细胞免疫和体液免疫。
mRNA 因其技术优势可广泛应用于预防疫苗、治疗疫苗、治疗药物等诸 多领域。mRNA 理论上能够表达任何蛋白质，可以防治多种疾病，因此 mRNA 可以作为一种极具潜力的通用技术平台。目前 mRNA 可应用于 传染病预防、肿瘤免疫治疗、蛋白替代、CAR-T、基因编辑等，总体可 分为三大类：预防疫苗、治疗疫苗、治疗药物。其中预防疫苗领域的布 局最丰富，其次是治疗药物领域。
mRNA 疫苗具有研发周期短、生产工艺简单、有效性高等优势。与传统 的灭活/减毒疫苗、亚单位疫苗和基因工程疫苗相比，mRNA 疫苗具有如 下优点：研发周期短；生产工艺简单、扩产容易；无需佐剂、有效性高； 不进入细胞核、安全性较好等。与 DNA 疫苗相比，不进入细胞核、安 全性较好，并且起效更快、效果更强。
发展历程：分子修饰、递送等关键技术实现突破，商业化时代开启
mRNA 从发现到作为商品首次上市大概经历了 60 年时间，技术的发展 经历以下几个阶段：
1961-1990 年：mRNA 从理论照进现实。从 1961 年 mRNA 的发现， 到 1990 年全球首次发表小鼠体内体外转录 mRNA 的报告，明确了 mRNA 的具体机制和作用以及其作为“指挥官“的发展潜力。
1990-2009 年：分子修饰等关键技术使得人体应用成为可能。从上世纪 90 年代到 2009 年，为实现从动物到人体的突破，mRNA 技术处于不 断突破阶段，2005 年发现化学修饰可降低 mRNA 免疫原性，2009 年 首次在人体上应用癌症免疫治疗。
2009-2020 年：递送技术的进展推动人体临床大规模开展。2009 年 LNP 递送系统首次申请专利，2010 年全球 mRNA 领导者 Moderna 成立， 2015 年首个 LNP 递送的 mRNA 疫苗进入临床，2015-2019 年 LNP 递 送技术以及序列修饰技术的逐渐成熟给 mRNA 行业发展带来充足的动 力，多项 mRNA 疫苗开展临床。
2020 年-至今：商业化时代正式开启。2020 年全球首个 mRNA 商业化 产品 mRNA-1273 上市，迅速得到资本市场的追捧。我国的 mRNA 技 术行业也于此开始蓬勃发展，随着前期的技术积累逐渐成熟以及资本市 场的助力，mRNA 技术将进入快速发展的黄金十年。
市场规模：预计 2035 年 mRNA 领域市场有望达 230 亿美元
根据 PubMed 预计，2035 年 mRNA 市场总体规模 230 亿美金，其中 非新冠产品有望达到 180 亿美金，2025-2035 GAGR 68%
预防疫苗：2035 年市场规模达到 120-150 亿美元。1）新冠疫苗 2021年570亿美金左右（辉瑞/BioNTech/复星400亿美金+Moderna 170 亿美金，由于加强针接种和降价趋势，预计 2035 年新冠疫苗 贡献 50 亿美金左右。2）其他疫苗，预计 2024-25 年开始进入市场 销售，随着市场的开拓和放量，假设平均每个在研管线的销售峰值 为 8 亿美金，预计 2035 年销售额达到 70-100 亿美金。
治疗疫苗：2035 年市场规模达到 70-100 亿美金。假设个性化肿瘤 疫苗的销售峰值为 50 亿美金，单一肿瘤疫苗的销售峰值为 13 亿美 金。
治疗药物：2035 年市场规模达到 40-50 亿美金。假设肿瘤、呼吸 系统、罕见病等管线的销售峰值分别为 11 亿美金、18 亿美金、5 亿美金。
关键壁垒：递送系统、序列优化、生产工艺
以 mRNA 疫苗为例，生产过程中主要涉及到分子结构设计、递送系统的 优化、生产工艺放大等诸多环节，每个环节都有一些技术壁垒或者工艺 难点需要解决。由于 mRNA 分子的脆弱性，目前尚未完全实现裸露 mRNA 药物注射进人体内从而发挥作用，因此找到合适的递送系统便成 为最关键的部分，也是一家企业的技术实力和壁垒体现。另外，找到合 适的递送系统后，如何让 mRNA 的翻译效率最高需要考验企业的序列优 化水平，同时能够将实验室中试工艺放大并稳定生产需要企业摸索具体 工艺参数，形成稳定的供货体系。
递送系统：专利保护和工艺参数铸就递送系统的高壁垒
mRNA 的脆弱性使得递送成为关键。mRNA 指导细胞生产自身所需蛋白 质，靶点可在细胞内或分泌到细胞外，因此理论上可将编码相应蛋白质 的 mRNA 通过一定手段运送到细胞质内，从而对所有蛋白质层面疾病发 挥疗效。但是由于其大小、电荷和可降解性，裸露的 mRNA 不容易穿 过细胞膜并有效地渗入细胞质，因此如何将 mRNA 递送至细胞质中并 及时指导蛋白质生产将成为核心。目前 mRNA 递送主要面临 3 个难点如 胞外屏障、内体逃逸、胞内免疫，一个优异的递送系统需要解决以上 3 个难点。
目前 mRNA 的递送系统以 LNP 为主，不同分子及构成比例是各家 LNP 系统的主要差异所在。目前已有脂质/类脂、聚合物、多肽、蛋白质、胞 外囊泡等材料用于递送系统，其中脂质/类脂、聚合物等最为常见。进入 临床的递送系统主要有脂质体、脂质纳米颗粒（LNP）、脂质复合物、脂 质多聚复合物（LPP），其中LNP最为常见。如国际上 Moderna、BioNTech、 CureVac 以及国内除斯微生物的多数 mRNA 公司的递送系统均使用 LNP。LNP 主要由阳离子脂质、中性脂质、PEG 修饰脂质、胆固醇等 构成，不同分子及构成比例是各家 LNP 系统的主要差异所在。（报告来源：未来智库）
如何绕过专利壁垒并形成稳定的工艺参数成为企业亟待解决的问题。
1）专利壁垒：尽管 BioNTech 和 Moderna 的 mRNA 疫苗都使用了 LNP 递送系统，但是 2 家公司或多或少面临着专利纠纷。目前 Arbutus 具有 LNP 递送系统的专利所有权（US8058069B2），其专 利范围包含核酸、阳离子脂质、非阳离子脂质、缀合脂质以及各成 分的比例，预计 2029 年到期。
2）工艺参数：目前 LNP 递送系统的组分及配方已经公开，但是大 量的工艺参数依然是商业秘密。这也就意味着即使企业知道如何使 用合适比例的原材料进行 LNP 系统的配制，依然会面临着工艺参数 稳定性的问题，具体体现在 LNP 粒径是否均一、杂质是否有残留、 阳离子脂质导致的细胞毒性、LNP 的靶向性以及如何可控地释放包 封药物等。
3）如何破解壁垒？一方面可以选择购买专利进行合作开发，通过 技术引进的方式享受 mRNA 技术带来的红利。另一方面可以绕过专 利形成自主知识产权，这也需要更多时间、资本和技术积淀，如对 主流的 LNP 递送系统进行局部优化，使用降低速度更快的可离子脂 质从而解决毒性问题；另外还可以研发更好的、可替代 LNP 的其他 高效递送系统，如斯微生物的 LPP 系统、宾大某课题组的 IAJD 系 统、张锋团队的 SEND 系统。
序列优化：分子修饰专利+高效率加帽构成较大难度
mRNA 的基因序列一般由 5’-cap（5’端帽子）、5’ UTR（5’端非编码区）、 ORF（编码区）、3’ UTR（3’端非编码区）以及 Poly(A) tail（多聚腺苷 酸尾）组成。通过对 mRNA 分子序列优化，提高 mRNA 分子稳定性、 翻译效率、表达量、半衰期等，从而进一步增加 mRNA 疫苗/药物的安 全性和有效性。已上市销售的两款 mRNA 疫苗（辉瑞/BioNTech 的 BNT162b2 和 Moderna 的 mRNA-1273）均对 mRNA 分子序列、结构 等进行了设计和优化（如均使用假尿嘧啶（ψ）替换尿嘧啶（U）），但依 然存在一些缺点以及可以优化的环节。2021 年 6 月 CureVac 宣布其开 发的 mRNA 疫苗 CVnCoV 在 2b/3 期临床试验中预防感染 COVID-19 仅有 47%的保护力，可能失败的原因就包括未对编码区的核苷酸进行修 饰。
5’-cap（5’端帽子）：在真核生物中可以与翻译起始因子 eIF4E 结合，保持 mRNA 的稳定，提高翻译效率，同时抑制外切核酸 酶对 mRNA 的降解并抑制固有免疫反应。加帽途径一般有两种： 共转录加帽、转录后加帽
5’ UTR（5’端非编码区）：调控翻译和蛋白表达，对 mRNA 的翻 译效率、半衰期、蛋白表达水平等有影响。一般可以引入 Kozak 序列或者保持短散的设计从而增强翻译效率。
ORF（编码区）：3 个碱基组成的密码子可翻译成氨基酸，之后 形成肽链后结构化成蛋白质。通过密码子的优化（规避不常见/ 不安全组合）、核苷酸替换（使用假尿嘧啶、5-甲基胞嘧啶、N6- 甲基腺苷等修饰核苷酸）等增强 mRNA 的稳定性和翻译效率， 同时减少固有免疫反应和 mRNA 的降解。
3’ UTR（3’端非编码区）：调控翻译和蛋白表达，对 mRNA 的翻 译效率、半衰期、蛋白表达水平等有影响。一般可以引入稳定元 件（人类 α-珠蛋白/β-珠蛋白）来增强 mRNA 稳定性、增强翻译 效率。
Poly(A) tail（多聚腺苷酸尾）：抑制 mRNA 脱帽和降解，尾巴 长度影响翻译效率和蛋白表达水平。一般而言，64-150-nt 长度 的 Poly（A）能够实现最高水平的蛋白表达。加尾途径一般有两 种：模板加入 Poly(A)、转录后 Poly(A)修饰。
分子修饰专利+高效率加帽构成较大难度。
1）分子修饰专利。分子修饰的关键专利所有权（US8278036B2） 属于宾大，预计 2025 年到期，其已独家授权给一家 mRNA 疗法企 业，通过 2 次授权给 BioNTech 和 Moderna。该专利范围极广，包 括 a）假尿苷；b）Poly(A)尾；c）m7GpppG 帽/3'-O-甲基-m7GpppG 帽；d）不依赖帽的翻译增强子；e）增强翻译的 5'和 3'非翻译区， 其中假尿苷修饰最为关键。目前该专利基本上都绕不开，需要购买 该专利或者开发更合适的分子修饰策略，但难度极大。
2）高效率加帽。在不考虑专利壁垒的情况下，体外转录合成 mRNA 分子的最关键环节在于如何高效率加帽。目前加帽途径主要分为一 步法（共转录加帽）和两步法（转录后加帽）。
生产工艺：关键是将 mRNA 更好地搭载至递送载体上
如何将 mRNA 更好地搭载至递送载体上？在 mRNA 疫苗生产过程中， 将含有脂质的乙醇相和含有 mRNA 的水相混合后形成脂质超饱和状态， 在毫秒级时间里自组装成纳米颗粒，具体过程参见附录。最关键的工艺 环节是将 mRNA 包裹在 LNP 中，从而形成稳定的纳米颗粒。目前可通 过微流控、射流等方式实现这一过程，然而各家企业的生产秘密就在于 工艺参数不尽相同，无论选择 Y 型微流控、T 型微流控还是冲击射流， 都需要在实际生产过程中不断摸索具体工艺参数，从而形成可用于规模 放大的稳定工艺体系。
纯化工艺贯穿整个流程，高效的纯化策略至关重要。mRNA 疫苗生产过程中会产生很多杂质，无论是在质粒生产、质粒纯化与线性化过程中， 还是在体外转录、加帽等过程中，均会涉及到多步纯化与超滤，如何保 证上一步工艺不影响下一步工艺尤为重要，同时在纯化过程中保证 mRNA 和递送系统的稳定性也至关重要。
冷冻等工艺仍需要摸索完善。除了上文提到的最关键的组装工艺、纯化 工艺之外，在大规模生产中，LNP 粒径是否均一、杂质是否有残留等， 都需要在生产过程中不断摸索完善。同时，如何在保持组分活性不下降 的情况下，更便捷高效地冷冻/干燥从而保持更长时间的稳定性也是重要 的生产工艺课题。
产业链的核心价值量？帽子类似物、工具酶
以 mRNA 疫苗为例剖析产业链环节
mRNA 技术流程主要包括 mRNA 序列克隆至 DNA 质粒、DNA 质粒繁 殖、切割出 DNA 模板、IVT（体外转录）合成 mRNA、mRNA 修饰、 mRNA 纯化、微流控、灌装等。根据《新型冠状病毒预防用 mRNA 疫 苗药学研究技术指导原则（试行）》，以 mRNA 疫苗为例，将整体生产 流程分为 3 个阶段：DNA 质粒模板的制备、mRNA 原液的制备、制剂 的生产。
（1）DNA质粒制备及模板线性化：mRNA 的合成是从质粒 DNA（pDNA） 生成开始的。利用电流打破细胞膜，并将环状的 pDNA 引入大肠杆菌进 行繁殖扩增，菌体裂解后提取并纯化 pDNA，利用限制性内切酶把纯化 后的环状 pDNA 切开从而形成线性化 pDNA，之后再进行纯化才可放行。
（2）体外转录、加帽加尾、纯化形成 mRNA 原液：将线性化 pDNA 模 板与重组 RNA 聚合酶（T7、T3 或 SP6）和核苷酸（腺嘌呤、鸟嘌呤、 胞嘧啶、尿嘧啶）等多种物质在无细胞的生物反应器内混合，从而发生 化学酶促反应生产 mRNA，之后采取多种方式进行纯化从而得到 mRNA 原液。
（3）制剂的生产：通过微流控设备精确地控制着 mRNA 原液和脂质流 速，将他们混合成脂质纳米颗粒。最后则是成品的灌装及质量控制，贴 签形成终产品。
价值量最大环节在于帽子类似物和工具酶
帽子类似物在 mRNA 生产环节价值占比最大，其次是各种工具酶。单 剂 mRNA 疫苗的售价 15-20 美金，毛利率 85%左右，则生产成本大约 1-3 美金。其中原材料占比（41.70%-55.90%）最高，其次是设备/耗材 （23.90%-31.70%）。而在原材料中，帽子类似物占比 46%、工具酶（包 括 T7 RNA 聚合酶、无机焦磷酸酶、RNA 酶抑制剂）占比 29%、核苷 酸/修饰核苷酸（NTP）占比 7%、DNA 模板占比 4%、LNP 四种组分占 比 5%，其他原材料占比 10%。
重点公司分析
沃森生物 ：积极布局 mRNA 平台，HPV+PCV13 重磅品种发力
公司成立于 2001 年，经过多年的发展已形成结构优良、品种丰富的疫 苗管线。2019 年 12 月公司重磅品种 PCV13 上市，成为国内第 2 家、 国产首家，提前卡位重磅品种销售红利期。2022 年 3 月公司第 2 款重 磅品种 HPV2 上市，成为国内 HPV2 疫苗领域第 3 家、国产第 2 家，预 计 22 年下半年开始贡献业绩。公司已建立细菌疫苗、重组蛋白疫苗等 技术平台，并合作建立 mRNA 疫苗、重组腺病毒疫苗等新型技术平台。 2020 年以来公司积极布局 mRNA 平台，先后与艾博生物、蓝鹊生物展 开合作，其中与艾博生物合作的 mRNA 新冠疫苗处在临床后期。
诺唯赞：生命科学上游领先供应商之一，积极布局 mRNA 疫苗关键酶原料
诺唯赞是国内生命科学上游解决方案领先供应商之一，业务覆盖生命科 学、体外诊断、生物医药三大板块。公司经过 10 年研发积累，掌握核 心蛋白开发技术，打造出商业化应用的蛋白开发平台，积累了上万种高 性能酶组成的突变库。为进一步解决新冠疫苗关键原料“卡脖子”难题， 公司针对疫苗生产所需的全能核酸酶、在 mRNA 体外转录和转录后修饰 过程中所需的 T7 RNA 聚合酶、牛痘加帽酶、2-氧-甲基转移酶等核心酶原料进行技术攻关，目前已完成多个酶原料产品的研发和生产，并针对 工业化生产中的酶残留问题开发检测试剂盒，进一步优化过程质控与工 艺放行。新增 mRNA 工艺平台与质量分析平台，在小规模工艺开发及 体系研究方面可快速响应客户，已形成较完整的 mRNA 原液质量分析方 法。（报告来源：未来智库）
东富龙：药机平台化龙头，生物大分子、细胞装备高速增长
公司一直专注于冻干系统的行业发展，为制药企业提供专业化、个性化、 定制化的冻干系统解决方案，目前冻干机产销量居国内首位。同时在净 化工程、生物工程等领域也占据一定市场地位，开发多种纯化整体解决 方案和超滤、层析等系统。公司可以为 mRNA 疫苗提供生物反应器、 配液、灌装、灯检、后道包装装备等，同时涵盖生物大分子层析技术领 域，提供 mRNA 疫苗下游纯化工艺整体解决方案。
楚天科技：装备耗材一体化成型，加速向生物医药转型
公司主营水剂类制药装备的研发、生产、销售，水剂类制药装备产销量居国内行业前列，同时也布局固体制剂设备、粉剂药物设备。公司不仅 可以提供 mRNA 原液制备过程中的纯化设备/填料，也能提供 WAVE 反 应器，保证反应过程中的无菌性并提供 pH、温度等参数的控制。
纳微科技：中国“色谱芯”领导者，深耕分离纯化领域
公司主营色谱填料和层析介质，深耕分离纯化领域，是目前世界上少数 几家可以同时规模化制备无机和有机高性能纳米微球材料的公司之一。 公司运用不同层析介质针对 mRNA 纯化提供不同解决方案，最新推出 的 NanGeldT20 亲和填料专门应用于 mRNA 捕获纯化，可有效地将 mRNA 与转录过程中的组分分离，同时收购赛谱仪器可提供精密纯化设 备。
金斯瑞生物科技：质粒 CDMO 国产龙头
公司以生命科学研究服务为主，作为世界领先的基因合成服务供货商， 在合成生物学领域具备强大技术优势，并成功透过应用合成生物学技术 开发若干项产品及服务。针对 mRNA 疫苗生产过程所需要的质粒 DNA模板，公司可以提供科研级、临床前、工业级三种不同的质粒制备服务， 不仅满足科研人员地小量质粒制备需求，也可以为企业用户提供大规模 的质粒制备。
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